它杀死90%癌症患者,却没有相应疗法!这位科学家想要改变现状

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癌转移与不良预后密切相关,是癌症相关死亡的主要原因。据统计,90%的癌症患者死于转移性病变。美国国家健康科学研究院(NIH),国家转化科学促进中心(NCATS)的Juan Jose Marugan博士说:“没有单一批准的药物专门针对癌症转移。 “而且,我们还没有完全了解癌症的转移过程。”

博士Marugan和他的同事们致力于改变这种状况。他们与其他合作伙伴一起发现了一种名为metaarrest的小分子药物,该药物在多种实体瘤模型中均显示出对肿瘤转移的抑制作用。目前,他们正在将这种研究化合物推入临床试验,治疗的目标是“癌症之王” 胰腺癌。 Marugan博士的NCATS致力于解决转化研究中的“痛点”,并提高将突破性研究转化为患者获益疗法的效率。

临床转移复杂且不确定的过程

癌转移是一个复杂的多步骤过程。最初,癌细胞具有侵袭性,突破了上皮组织形成的屏障并侵入血管。血液循环转移到身体的其他部位后,他们还需要离开血液循环并侵入外渗。并非所有组织都发生癌症转移。先前的研究表明,人体特定组织的环境更有利于转移癌细胞的生存和定殖。这些转移性癌细胞适合生存的环境称为转移前的生态位。在转移前栖息地中存活的癌细胞可能潜伏很长时间,然后在特定因素的刺激下,癌细胞膨胀并变成转移性定居。

癌症转移的特异性靶向意味着可以靶向这一复杂过程中的多个淋巴结。由于癌细胞转移的第一步是侵入性的,因此这一过程已成为科学家关注的焦点之一。研究表明,多种肿瘤细胞的内在变化可导致其侵袭性增强,包括上皮-间质转化(EMT),蛋白酶产生和迁移能力。

癌症转移的多个步骤(来源:参考文献[1])

但是,由于转移性癌细胞的遗传不稳定性,在大多数癌症类型中可能没有控制癌症转移的显性信号通路。我们对癌症转移的了解还远远不够。 Marugan博士说,我们知道上皮间质转化过程中涉及的一些机制,以及与此过程相关的基本受体和因子。但是,这些知识不足以为发展靶向癌症转移提供“全景”。

通过表型筛选发现新治疗分子的新途径

由于不可能开发用于特定分子靶标的药物,因此Marugan博士的团队决定使用表型筛选来鉴定可能影响癌细胞侵袭性的药物。他们发现在高度进化的癌细胞中存在一种称为核仁室(PNC)的结构。 PNC是附着在细胞核仁上的亚核小体。早期癌细胞均不具有PNC,但转移中的癌细胞中大部分具有PNC,而在转移性癌细胞中,100%的细胞具有PNC。

电子显微镜下的PNC(来源:参考文献[1])

因此,Marugan博士的团队进行了高通量表型筛选,以发现可以破坏PNC但不会杀死细胞的小分子。他们发现了一种小分子化合物,后来称为metaarrestin,对将PNC溶解在实体瘤中非常有效。那么它对癌症转移有什么影响呢?

在小鼠癌症的小鼠模型中,研究人员发现,如果动物中的肿瘤没有转移,那么metarestin可以预防转移并显着提高动物的存活率。如果转移已经开始,那么metretin可以减少转移的数量并延长动物的寿命。

Metarrestin抑制没有癌症转移的小鼠模型的转移(图A),减少转移的数目并延长动物模型(图B)的动物寿命(来源:参考文献[3])

2018年,Marugan博士的团队发表了关于《科学转化医学》中metaarrestin的研究。进一步的研究已经发现了metaarrest的靶标,该靶标最初与称为eEF1A2的蛋白质结合,该蛋白质控制RNA聚合酶1(Pol 1)的功能。 Pol 1对于合成核糖体RNA至关重要。因此,在癌细胞中,eEF1A2可以帮助改善核糖体的生物合成,这对于细胞的快速增殖,分裂和进化很重要。 Metarrestin通过阻断eEF1A2来阻止高度进化的癌细胞中新核糖体的产生。

所有人都在城市里,剑指的是“癌症之王”

先生。 Marugan说,目前已经完成了关于异呋喃类药物的临床前试验,IND申请将提交给FDA。该候选药物的出现是多个研究机构之间合作的结果。利用PNC进行表型筛选的最初想法来自西北大学的Sui Huang教授。堪萨斯大学的专业化学中心协助进行了医学化学研究。国家转化科学促进中心进行了临床前开发工作,包括GMP扩展,毒理学研究和制定。他们还将与美国国家癌症研究所(NCI)合作进行1期和2期临床试验。

美国国立卫生研究院(NIH)已获得异呋喃酯的专利,Marugan博士计划将这项研究推进到2期临床试验,然后与制药公司合作以获得FDA批准。

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尽管美他福林在转移性前列腺癌和乳腺癌的动物模型中已取得了出色的成果,但Marugan博士说,它们将主要开发用于胰腺癌的metatretin。胰腺癌因死亡率高而被称为“癌症之王”,诊断后90%的患者无法存活一年。

Marugan博士说:“有一些针对前列腺癌和乳腺癌的疗法,并且两种癌症的大多数癌症都可以及早发现。” “但是,对于胰腺癌,几乎没有治疗选择。这就是我们决定专注于胰腺癌的原因。”

与此同时,Marugan博士还在探索基于metaarrestin的联合疗法和胰腺癌生物标志物的早期诊断,以期在癌症的早期阶段更有效地治疗“癌症之王”。

努力解决翻译研究中的两个主要“痛点”

能够发现新药并将其推入临床试验是一件好事,但是对于Marugan博士来说,这只是他研究的附加内容。在国家转化科学促进中心(NCATS),他的工作是了解为什么转化研究的失败率仍然很高,并且据统计,进入人体临床试验的药物中有90%会失败。 NCATS的目标不仅是验证新策略,而且是更好地了解先前药物开发策略失败的原因。

在Marugan博士看来,过去许多失败的主要原因有两个。一种是用于验证研发策略和候选分子的(动物)模型并不能真正代表人类的状况。他说:“我们不知道在小鼠模型中能治愈多少次阿尔茨海默氏病。” “但这在人体试验中并不成功。”

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另一个例子是生物毒性研究,其中35%进入人类临床试验的药物在1期临床试验中失败,这意味着我们进行的所有临床前毒理学测试均未发现所研究药物的35%毒性。小鼠模型中的毒性不等同于人类中的毒性。

所以,Marugan博士的团队在开发与人类更为相似的模型,这包括产生人类多能干细胞并且将它们分化成各种体细胞,以及开发类器官(organoids),生物打印和生物芯片技术。

第二个失败的原因与我们选择治疗靶点的方式相关。大多数情况下,我们通过相关性研究来选择靶点。比如,选择一组患者(例如帕金森病患者),然后和没有患病的健康人进行比较。这种相关性研究可以发现LRRK2或者PINK1基因上的突变可能与帕金森病风险有关。然而在现实中,90%的帕金森病患者是特发性患者,意味着我们不知道他们发病的原因。

对于其它疾病来说情况也非常类似,因此Marugan博士团队的策略是从另一个角度来看待疾病的发作。这个角度就是把疾病看作人体动态平衡的丧失。动态平衡指的是细胞应对不同应激因素的能力,这些应激因素可能包括基因变异,环境因子,或者衰老。

基于这一理念,Marugan博士团队开发的治疗手段旨在提高细胞应对多种应激因子的能力,包括氧化应激、内质网应激、蛋白折叠、废物的运送和清除。

图片来源:Pixabay

“我们开发的选择治疗靶点的新策略希望能够从更全面的角度来看问题,不拘泥于一个特定基因突变,”Marugan博士说:“这样,治疗方法有可能对多种疾病产生作用。比如,如果我们发现了调节神经元清除废物能力的因子,它不但能够治疗帕金森病,还能够治疗亨廷顿舞蹈症,肌萎缩性侧索硬化症(ALS),和阿尔茨海默病!”

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